Sorveglianza Vaccini contro il Sars-CoV-2 e Covid-19. Terzo Rapporto Aifa

Il rapporto delle segnalazioni vaccinali Covid-19 che l’Agenzia italiana del Farmaco ha elaborato, dai dati pervenuti dalle regioni nel primo trimestre di quest’anno, tra il 27 dicembre e il 26 marzo 2021, mostra su un totale di 9.068.349 dosi somministrate di Comirnaty (68%), Moderna (55) e Vaxzevria (27%, prima chiamato AstraZeneca) 46.237 segnalazioni di sospette reazioni avverse, di cui il 92,7% non sono gravi e il 7,1% lo sono.

Dalla metà di febbraio viene fatto osservare che l’aumento delle somministrazioni vaccinali non comporta ad un aumento delle segnalazioni, che vengono inviate per la maggior parte dagli operatori sanitari (medici e altri operatori sanitari per 51%), farmacisti per il 20%, seguiti dal cittadino/paziente per il 15%.

È il genere femminile a registrare più segnalazioni di reazioni avverse (il 76%) che secondo alcuni studi la diversa risposta immunitaria incide sulla frequenza e gravità delle reazioni soprattutto riguardo a febbre, dolore e infiammazione. L’età media delle persone vaccinate è di 46 anni e si osserva come la popolazione anziana presenta una minore predisposizione all’insorgenza di eventi avversi.

Sono riportate 6 segnalazioni riferite a bambini in allattamento al seno della madre vaccinata, di età fra i 20 giorni e i 18 mesi.

Nell’arco del giorno stesso o successivo si sono avuti il maggior numero di segnalazioni: 40.380 su 46.237 in totale.

La gravità si è espressa per il 7% circa dei vaccinati con invalidità (0,3%), decesso (0,21%), ospedalizzazione (1,1%), pericolo di vita (0,24%) e per il 5,4% non ha comportato un intervento ospedaliero. Attualmente sono in corso analisi approfondite sull’associazione tra segnalazione grave e casualità.

Comirnaty

Sono pervenute al 26 marzo 2021 la maggior parte delle segnalazioni pari a 37.397 su 6.994.739 dosi somministrate di Cominarty. È stato il più utilizzato.

Le segnalazioni gravi, senza considerare se durante la prima o la seconda dose e il nesso di casualità, sono 2.262. Le reazioni più frequenti riguardano: febbre alta, cefalea intensa, dolori muscolari/articolari diffusi e astenia (debolezza generale dovuta a riduzione o perdita della forza muscolare, con affaticamento e insufficiente reazione agli stimoli), nausea, diarrea. Quelle meno frequenti sono di tipo allergico, linfoadenopatia, parestesia, tachicardia e crisi ipertensiva e paralisi facciale.

I decessi sono 76 di età media 81, 4 anni, per l’80% dai 75 anni in su, nel periodo di tempo da due ore dopo la somministrazione a un massimo di 28 giorni, con una media di 4 giorni. In 74 casi l’evento fatale è avvenuto dopo la prima dose e in 25 casi dopo la seconda. Non sono riportati casi di decesso a seguito di shock anafilattico o reazioni allergiche importanti a differenza di eventi cardiovascolari per le persone con storie cliniche di patologie pregresso o fattori di rischio cardiovascolari. Sono stati segnalati casi di trombi. Per la maggior parte dei casi vi è assenza di responsabilità del vaccino in quanto in soggetti con patologie pregresse o in corso o in politerapia manifestando malattie cardiovascolari malattie metaboliche, oncologiche, autoimmuni, neurodegenerative, respiratorie e mdiastiniche (Bpco, enfisema), renali, epatiche, pancreatiche, piastrinopenia e difetti della coagulazione. Finora si è riscontrata una sola segnalazione associata al vaccino (nesso di causualità) iperpiressia resistente agli antipiretici che ha causato il decesso in una persona con storia clinica di ipertensione arteriosa, con pregresso intervento per triplice by pass aortocoronarico e impianto di pacemaker e molte altre patologie.

Moderna

Il meno utilizzato: su 427.731 dosi somministrate sono state inviate 971 segnalazioni. Erano 403 nel Rapporto precedente concernente il periodo fino al 26 febbraio 2021 su 120.886 dosi somministrate.

Le segnalazioni riguardano prevalentemente la sede di somministrazione come dolore; poi febbre, astenia/stanchezza, dolori muscolari e articolari diffusi, mal di testa, nausea e vomito. Anche per il Moderna le reazioni gravi più frequenti riguardano sintomi di tipo sistemico – febbre alta, mialgie ed artralgie diffuse etc.)

12 i decessi con un’età media di 81,4 anni.

Vaxzevria

Sono arrivate 7.854 segnalazioni al 26 marzo 2021 su1.645.879 dosi somministrate. Nel secondo rapporto che riguardava i dati fino al 26 febbraio 2021 su 255.563 dosi erano state fatte 834 segnalazioni.

La maggior parte legata alla sede di somministrazione con febbre, brividi, stanchezza e dolore in sede di iniezione. Seguono altre segnalazioni di dolori muscolari ed articolari diffusi, poi mal di testa, nausea e vomito.
Le 824 segnalazioni di eventi avversi gravi riguardano i sintomi di febbre alta con altri sistemici associati.
Si sono avuti 12 decessi.

Trombi cervicali. Prima si è avuta la sospensione in data 9 marzo 2021 dell’uso del lotto ABV5300 in Austria a seguito di segnalazioni sospette per due casi gravi tromboembolici di cui una morte dopo la somministrazione di Vaxzevria e successivamente in altri paesi europei per via precauzionale. L’11 marzo 2021 l’Aifa dispone il divieto dell’uso del lotto ABV2856. Il Comitato di vigilanza europeo dell’Agenzia europea dei medicinali Ema ha avviato il 12 marzo 2021 una prima valutazione scientifica dei casi segnalati relativi alle segnalazioni di disturbi di coagulazione riscontrati fino all’11 marzo 2021, 269 casi di cui 258 classificati come gravi, dopo la somministrazione del vaccino. 224 provenivano dal Regno Unito, 30 dai Paesi dell’UE e EEA – 1 dall’Italia e 15 da paesi non europei.

Il Prac osserva, riporta l’attuale Rapporto che «per la maggior parte degli eventi trombotici ed embolici segnalati, il numero dei casi osservati dopo vaccinazione con Vaxzevria era inferiore al numero dei casi che ci si sarebbe aspettati nella popolazione generale, non in relazione alla vaccinazione e in base alla frequenza delle varie patologie prese in esame». Il 19 marzo si conclude la prima fase valutativa e l’Ema afferma che «i benefici del vaccino nel prevenire la malattia da COVID-19 (che a sua volta provoca problemi di coagulazione) continuavano a superare i rischi, che il vaccino non aumentava il rischio complessivo di eventi tromboembolici e che non emergono problematiche relative a lotti specifici o a particolari siti di produzione».

Gli unici eventi tromboembolici su cui non poteva escludere un ruolo del vaccino riguardano eventi molto rari, le trombosi di vasi che drenano il sangue dal cervello (CVST) in 18 casi e le trombosi di più vasi sanguigni (CID) in 7 casi associati in alcuni casi a trombocitopenia ossia con bassi livelli di piastrine. In data 16 marzo 2021 l’Ema ritiene di proseguire le analisi valutative con approfondimenti. Si era trovato che la maggior parte dei casi segnalati riguarda donne di età inferiore ai 55 anni. Dopo l’aggiornamento dei fattori di rischio da parte dell’azienda nel foglietto illustrativo con le indicazioni per gli operatori sanitarie e cittadini in data 19 marzo 2021 l’Aifa toglie il divieto di uso del vaccino.

Dal 3 aprile il Prac dell’Ema inizia una nuova revisione dei casi tromboembolici valutando 62 casi di CSVT di cui 44 nei paesi dell’UE/EEA, tra cui 7 in Italia, 15 dal Regno Unito e 3 da Paesi non europei, 24 casi di trombosi di più vasi sanguigni in sede atipica (compresi 7 casi di CID) di cui 17 dall’Unione Europea /EEA, tra cui 4 dall’Italia e 7 dal Regno Unito. 18 hanno avuto esito con decessi (tra cui 2 di CSVT e 2 di trombosi di più vasi sanguigni in sede atipica osservati in Italia). Casi che come afferma il Rapporto «su un totale di 25 milioni di persone che hanno ricevuto Vaxzevria e non è al momento chiaro se questo aumento del numero dei casi rispetto alla prima revisione dipenda da un incremento delle segnalazioni o da una reale maggiore frequenza dell’evento».

In data 8 aprile al termine della seconda fase di valutazione l’Ema conclude con «i benefici del vaccino restano complessivamente superiori ai rischi e che gli eventi trombotici venosi in sedi inusuali, soprattutto a livello delle vene cerebrali (trombosi dei seni venosi cerebrali – CVST) e addominali (trombosi venosa splancnica), associati a bassi livelli di piastrine debbano essere elencati come effetti indesiderati molto rari di Vaxzevria. Anche se la maggior parte dei casi si sono verificati in donne di età inferiore a 60 anni, non è stato possibile confermare fattori di rischio predisponenti legati all’età e al sesso, tenendo presente che questo vaccino è stato somministrato soprattutto in persone con meno di 60 anni e prevalentemente di sesso femminile. Inoltre, non è stato possibile identificare specifiche condizioni predisponenti a questi eventi avversi molto rari».

Il monitoraggio dell’Ema, Prac e Aifa continuano con nuovi studi e revisione dei dati clinici: viene ipotizzato il manifestarsi simile ad un fenomeno immunitario in corso di trattamento con eparina. In Italia viene raccomandato dal Ministero della Salute per un uso preferenziale per le persone di età superiore ai 60 anni.

Anafilassi da vaccino

È un evento avverso grave con sintomi che insorgono rapidamente a carico delle vie respiratorie o dell’apparato cardiocircolatorio; è raro, si verifica un caso per milione e può essere fatale.
Negli Stati Uniti per i vaccini che utilizzano molecole di acido ribonucleico messaggero (mRNA) sono stati riportati 4,7 casi di anafilassi ogni milione di dosi somministrate per il vaccino Comirnaty (Pfizer) e 2,5 casi per milione di dosi somministrate con il Moderna, soprattutto dopo la 1 dose entro 30 minuti dalla somministrazione, e quasi del tutto nelle donne e in persone con storie di allergie o reazioni allergiche ad altre sostanze o a precedenti di anafilassi.

Scatenato dal polietilenglicole (Peg), una tra le componenti nei lipidi che avvolgono il mRNA, che è contenuta anche in prodotti di uso quotidiano non farmaceutici, non essendovi test per la diagnosi ci si basa per la valutazione del rischio sulla storia clinica del paziente. Il vaccino a vettore virale, come il Vaxzevria, non contiene Peg ma il polisorbato 80 per il quale l’anafilassi è rara.
Sono state identificate 80 segnalazioni riconducibili a casi di anafilassi ai tre vaccini, insorti il giorno della vaccinazione, ad un’ora dopo la somministrazione per la metà dei casi: 68 casi con Comirnaty soprattutto in donne, in un’età mediana di 46 anni e dopo la prima dose; 2 casi con il Moderna, in un’età mediana di 62 anni; 10 casi con Vaxzevria in un’età mediana di 48 anni. Ulteriori studi sono in corso sul piano nazionale ed europeo dal Prac.

Eventi avversi neurologici

Finora quelli osservati non sono gravi e si risolvono nella maggior parte dei casi. Per i vaccini a mRNA vanno da cefalea (comune) a paralisi facciale periferica acuta (rara) mentre per i vaccini a vettore virale (Vaxzevria) da cefalea (comune) a capogiro, sonnolenza (non comune).
Sono 17.333 le segnalazioni di casi neurologici per tutti e tre i vaccini, il 7% è grave. Più segnalata è la cefalea considerata grave per grado di intensità e durata ed associata ad altri sintomi.
Quella più segnalata è la cefalea associata a sintomi come febbre, astenia e dolori osteoarticolari o muscolari diffusi. Capogiro, vertigini si sono manifestate più dopo Vaxzevria.

Frequenti sono anche le parestesie, o comparse di sensazioni dal formicolio ad addormentamento, prurito, bruciore, che compaiono in modo improvviso, e le disestesie, o percezioni distorte o stimoli alterati, come sensazione di freddo o caldo eccessivo in una parte del corpo o sensazione di rigidità di un arto.

Riattivazione di infezioni latenti: herpes simplex e herpest zoster

I virus dell’Herpes simplex di tipo 1 e 2, della varicella/Zoster e Monocucleosi infettiva rimangono nell’organismo umano silenziosi per lungo tempo dopo una prima infezione e si possono riattivare e possono riattivarsi in specifiche condizioni spontaneamente o per traumi fisici o psichici, febbre, o patologie e terapie che inducono immunodepressione. Sono stati riportati casi di riattivazione del virus varicella zoster durante l’infezione da Sars-CoV-2, probabilmente a seguito della riduzione di linfociti.