Ematologi chiamati da Aifa su come identificare e gestire i trombi, i rari casi dei vaccini Vaxzevria e Janssen

Dopo uno studio su Emostasi e trombosi commissionato dall’Agenzia italiana del farmaco Aifa ad un gruppo di ematologi per il supporto alla Commissione tecnico scientifico sui casi rari, ma di particolare gravità, emersi dalle vaccinazioni anti-Sars-CoV-2 con Vaxzevria e Janssen per coaguli di sangue associati a bassi livelli di piastrine nel sangue, più precisamente trombosi cerebrale dei seni venosi (Tscv) che ostruisce i vasi che trasportano il sangue dal cervello al cuore e trombosi di vene splancniche (Cid) presenti nell’addome, sono giunte alcune conclusioni. Sono riportate in un documento stilato dall’Aifa stessa riguardo ai due tipi di vaccini citati, a vettore virale che utilizzano un virus, adenovirus di scimpanzé modificato il primo, umano il secondo, per indurre il sistema immunitario a produrre anticorpi per attaccare il virus.

COMPLICANZE. Lo studio riferisce che i casi sono avvenuti entro tre settimane dalla vaccinazione in soggetti sani di età inferiore ai 60 e prevalentemente donne. Al 4 aprile dalla farmacovigilanza su EudraVigilance sono riportati per Vaxzevria 169 casi di Cvst e 53 casi di Cid provenienti da segnalazioni spontanee nell’Area economica europea EEA e nel Regno Unito su circa 34 milioni di dosi somministrate. Più avanti con la revisione Ema ha riscontrato un tasso di un caso di trombosi ogni 100mila vaccinati in linea con quanto riscontrato in Gran Bretagna il 20 maggio. E al 26 aprile in Italia vi sono riportati 34 casi di trombi di cui 18 associati a a bassi livelli di piastrine nel sangue, pari a 0,45 casi ogni 100mila vaccinati.
Con lo Janssen il sistema di sorveglianza Usa al 30 aprile 2021 ne riporta 17 casi di trombi associati a bassi livelli di piastrine su 7,98 milioni di dosi somministrate in Nord-America.

MECCANISMI. I sintomi di trombi citati si sono osservati tra 5 e 21 giorni dopo la vaccinazione dei due vaccini, accompagnati dall’abbassamento dei livelli di piastrine, dalla diversa gravità progressiva che conduce spesso dopo pochi giorni al ricovero e in alcuni casi alterazioni coagulative. Un quadro clinico, quello della associazione tra trombocitopenia e complicanze trombotiche multiple con un peggioramento rapido, che avviene in alcune forme con base autoimmunitaria come la trombocitopenia indotta da eparina associata a trombosi o la sindrome da anticorpi antifosfolipidi catastrofica. Il meccanismo fisiopatologico innescante può essere dovuto in soggetti non ancora esposti all’eparina e indotto dall’eparina che comporta il basso livello di piastrine, ma non c’è ancora evidenza e la questione è perché la reazione avversa con trombi si sviluppa in casi rari. Non si può escludere che si tratti di meccanismi alternativi detti incremento di malattia indotto da anticorpi come accadeva contro il coronavirus e il Mers, appartenenti alla famiglia degli adenovirus.

FATTORI DI RISCHIO. Non potendo accertare un determinato meccanismo scatenante si rende difficile identificare i fattori di rischio nella popolazione generale. Si può fare una stima di 5-6% della popolazione generale in Europa che ha il rischio di trombosi per una malattia rara ereditaria come la mutazione Leiden fattore V e considerare che vi possano esserci 5mila – 6 mila persone su ogni 100mila soggetti vaccinati con Vaxzevria portatori dell’anomalia coagulativa. Gli Autori fanno notare però come i casi di trombosi dopo la vaccinazione sono in realtà molto rari. Lo stesso per quanto riguarda l’assunzione di estroprogestinici utilizzati da circa 2.300 donne in Italia.

PREVENZIONE. Non si consiglia l’uso di farmaci antitrombotici, ossia acido acetilsalicilico Asa, eparina a basso peso molecolare Ebpm, ai quali è associato seppur modesto un aumento del rischio emorragico, per prevenzione nei soggetti vaccinati. Il documento chiarisce che davanti al rischio di un evento avverso grave come può essere un’emorragia maggiore vi è un beneficio non dimostrabile in termini di riduzione del rischio tromboembolico.

SINTOMI, SEGNI DI SOSPETTO. I trombi cerebrali Tsvc si presentano 9 casi su 10 con cefalea intensa, il dolore aumenta in un paio di giorni o raggiunge la massima intensità in breve tempo, spesso accompagnati da vomito, nausea, fotofobia, diplopia, calo della vista o perdita di coscienza. Oppure si manifestano crisi epilettiche all’inizio o dopo la cefalea o deficit neurologici simili a un ictus ischemico.
Il dolore accompagna anche l’esordio delle trombosi delle vene addominali, a volte con nausea e inappetenza, o a sanguinamento gastrointestinale con emissione di feci frammiste a sangue. Qui il sospetto è più difficile da identificare in presenza di una patologia non sempre dà l’allerta con il dolore.
Quando si manifestano tali sintomi dopo la vaccinazione, attorno al 7-21 giorno, mai avuti prima, si devono fare in fretta accertamenti diagnostici e se necessario mandare il paziente in pronto soccorso informando della vaccinazione.

DIAGNOSI. L’accertamento del sospetto avviene con gli esami emocromo, Pt, aPTT, fibinogeno, D-dimero, esami di funzionalità epatica – bilirubina, fosfatasi alcalina, gamma GT, transaminasi- e creatininemia.
Nel sospetto clinico di trombosi dei seni venosi cerebrale è consigliato l’esame dell’angio-TC cerebrale per lo studio dei distretti venosi. Nel dubbio quello dell’angio -RMN nei 14 giorni dai sintomi per decidere se negativo di non sottoporre i pazienti agli esami radiologici.
Nel sospetto di trombosi venosa addominale si consiglia inizialmente un’eco color doppler per la diagnosi delle trombosi venose portali, spleniche e sovra-epatiche; un’angio TC addominale per vedere l’estensione della trombosi quando ad esempio si ha sanguinamento intestinale.

TRATTAMENTI. Non si conoscono i meccanismi patogenetici pertanto gli esperti ematologi si sentono di indicare una personalizzazione delle strategie terapeutiche antitrombotiche in base al numero delle piastrine, delle complicanze emorragiche osservate come ad esempio se la conta piastrinica è meno di 25mila /mmc non va somministrato un trattamento anticoagulante, a dosaggi ridotti se il numero di piastrine è tra 25mila e 50mila mmc, con dosaggi standard se il numero è oltre i 50mila mmc.
In presenza di piastrine sotto i 25mila mmc e/o di un’emorragia maggiore in atto si considerano le trasfusioni piastriniche, seppure controindicate per la possibile patogenesi immunologica si sono dimostrate efficaci in alcuni casi.
Si esclude la scelta di eparina non frazionata o a basso peso molecolare come anticoagulante a meno che non si sia accertata la negatività degli anticorpi anti-PF4. In caso di insufficienza renale viene suggerito il fondaparinux.

USO. Nelle ultime circolari ministeriali dopo il parere tecnico scientifico del Comitato di Aifa del 7 e del 20 aprile, si è raccomandato rispettivamente il Vaxzevria oltre i 60 anni, perché riduce il rischio di malattia grave, ospedalizzazione e morte per Covid-19, soprattutto nei soggetti più anziani e sia perché non si sono avuti trombi associati con l’aumentare dell’età, anzi si sono avuti casi di donne di età inferiore ai 60 anni, e lo Janssen alle stesse condizioni del vaccino citato essendo simili fra loro dalla tipologia del prodotto a vettore adenovirale agli eventi in particolar modo al quadro clinico e all’età di insorgenza.

LA SECONDA DOSE DI VAZXEVRIA? Il problema non sussiste per lo Janssen perché prevede una sola dose. Invece per l’altro vaccino si può ipotizzare, non conoscendo il meccanismo eziopatogenetico alla base dei trombi associati a piastrinopenia che con la prima somministrazione si sia già avuta una selezione per i soggetti più esposti. Un’altra ipotesi è che alla base vi sia un meccanismo di auto-immunità con la produzione di auto-anticorpi che attivano la coagulazione. In tal senso gli esperti ematologi ipotizzano che la riesposizione al vaccino potrebbe dare forma a severe manifestazioni in alcuni soggetti che con la prima dose avevano già attivato una risposta immunitaria anomala.

Per proteggersi dal virus il modo migliore di contrasto è dato dal completamento del ciclo vaccinale.

(aggiornamento 28 maggio 2021 ora 13.09)